Memorandum njemačkog društva za socijalnu psihijatriju (DGSP) o primjeni neuroleptika

Zahvaljujemo izdavaču Deutsche Gesellschaft für Soziale Psychiatrie e.V. (DGSP) na ljubaznom dopuštenje za objavljivanje hrvatskog prijevoda brošure Memorandum njemačkog društva za socijalnu psihijatriju (DGSP) o primjeni neuroleptika.

Wir bedanken uns bei der Deutschen Gesellschaft für Soziale Psychiatrie (DGSP) e.V. für die freundliche Erlaubnis zur Veröffentlichung der kroatische Übersetzung der Broschüre Memorandum der Deutschen Gesellschaft für Soziale Psychiatrie zur Anwendung von Neuroleptika.
https://www.dgsp-ev.de/veroeffentlichungen/broschueren/memorandum-zur-anwendung-von-neuroleptika.html

Cijenjene čitateljice, cijenjeni čitatelji !

Njemačko društvo za socijalnu psihijatriju (DGSP) pet godina intenzivno je obrađivalo temu korištenja neuroleptika u liječenju osoba sa psihičkim teškoćama. U našem stručnom časopisu “Socijalna psihijatrija”, ovu temu razmatrali su iz različitih perspektiva psihijatrijskih djelatnici kao i psihijatrijski korisnici.
O njoj se podrobno raspravljalo u okviru više regionalnih i državnih interdisciplinarnih kongresa i skupova Njemačkog društva za socijalnu psihijatriju, uz sudjelovanje osoba s iskustvom psihijatrijskog liječenja i njihovih obitelji.
Njemačko društvo za socijalnu psihijatriju o ovoj je temi u ožujku 2009. god., u Kölnu, provelo interdisciplinarnu ekspertnu raspravu s ciljem vrednovanja dotad prikupljena stajališta i zahtjeva.
Ovaj memorandum rezultat je i nastavak tih intenzivnih rasprava te odražava stajalište našeg Društva. Njime želimo potaknuti nastavak diskursa o jednom od pitanja psihofarmakoterapije koje je osobama sa psihičkim smetnjama bitno.
Zahvaljujemo na vašim kritičkim i poticajnim razmišljanjima o Memorandumu.

Köln, listopad 2012.
Njemačko društvo za socijalnu psihijatriju (DGSP)

1 Uvod

Početkom pedesetih godina prošlog stoljeća istraživanja u farmaceutskoj industriji dovela su do otkrića kemijskog spoja klorpromazina. Taj spoj i njegovi brojni derivati - nazvani neuroleptici - imali su nevjerojatno pozitivne učinke na psihotične poremećaje. To je pridonijelo širenju terapijskog optimizma što se odrazilo i na reformu psihijatrije 70tih i 80tih godina. Međutim, previdjelo se da su neuroleptici pomogli samo jednom dijelu osoba s psihotičnim poremećajima. Osim toga, pokazalo se da imaju znatne neželjene učinke, osobito kad je riječ o preporučenoj cjeloživotnoj terapiji. Nepovjerenje pacijenata nastojalo se kasnije prevladati primjenom takozvanih depo preparata (injekcije lijeka s produženim djelovanjem). Nakon euforije slijedilo je otrježnjenje.
Ni “nova generacija” neuroleptika nije mogla ispuniti velike nade koje su u njih polagane. Zbog navodno blažih nuspojava nazvani su “atipičnima”. No, uskoro se pokazalo da i oni imaju nove, drugačije, ali ne manje ozbiljne popratne učinke.
Psihijatri su se u prošlosti nažalost često i uvijek iznova oduševljavali iscjeliteljskim obećanjima farmaceutske industrije. Njihova naivna vjera u napredak s jedne strane i sudjelovanje u djelomično korumpiranom znanstvenom aparatu s druge, pridonijeli su, uz ostale čimbenike, zapostavljanju alternativnih terapijskih pristupa. Rezultati istraživanja “koncepta oporavka” ukazuju na široku lepezu individualnih terapijskih mogućnosti kojima se i dugoročno može izbjeći korištenje neuroleptika.
U međuvremenu, neuroleptici su se našli u skupini najprodavanijih lijekova. U Njemačkoj je npr. 2010. god. kvetiapin zauzeo peto mjesto, pri čemu je prodaja u odnosu na prethodnu godinu porasla za 25% (prema Izvješću o lijekovima fonda zdravstvenog osiguranja Barmer, lipanj 2011., str. 33). Tomu je pogodovalo, između ostalog, i stalno širenje područja primjene neuroleptika.
Njemačko društvo za socijalnu psihijatriju ovaj trend prati s velikom zabrinutošću. Nakon stručne rasprave u ožujku 2009. god., rezultati kritičkih studija objedinjeni su i sažeti u Memorandum o primjeni neuroleptika Njemačkog društva za socijalnu psihijatriju. U ovom izdanju, drugom po redu, ponovno izlažemo naše stavove i pozivano na javnu raspravu. Predstavljamo rezultate aktualnog vrednovanja literature uključujući i iskustva proizišla iz trijaloga, što znači da ovaj Memorandum odražava stanje rasprave u koju su uz psihijatrice i psihijatre - praktičare i znanstvenike - te ostale psihijatrijske djelatnike, uključene i obitelji osoba s psihičkim tegobama kao i osobe s iskustvom psihijatrijskog liječenja.

Neuroleptike kao lijekove ne želimo načelno sotonizirati. Znamo da, kritički primijenjeni, mogu biti važna pomoć kod teških psihičkih poremećaja. Zalažemo se za suzdržano i pažljivo prepisivanje neuroleptika. Upozoravamo na inflatorno širenje područja njihove primjene, podcjenjivanje opasnosti od nuspojava te zapostavljanje alternativnih terapija. Potičemo na samouvjerenu procjenu prednosti i nedostataka terapije neurolepticima. A prije svega, zahtijevamo farmaceutska istraživanja neovisna o ekonomskim interesima.
Želimo psihijatriju koja osobi u patnji, poštujući njezino dostojanstvo i “slobodu za bolest”, s povjerenjem i respektom pomaže da slobodno odlučuje i iznova pronađe sebi primjeren životni put.

2 Problematičan razvoj današnje psihijatrije

2.1. Biološki redukcionizam u psihijatriji

Psihijatrijska znanost i praksa proteklih desetljeća obilježene su dominacijom pretežno biološki utemeljenog razumijevanja bolesti i terapije. Tomu su pridonijele i spoznaje u području neurobiologije koje su budile nadu u objašnjenje biologijskih uzroka psihičkih poremećaja. Jednostrana interpretacija rezultata neurobioloških istraživanja i svođenje psihičkih poremećaja na čisto biološke mehanizme ne odgovaraju aktualnom stanju spoznaja u neurobiološkoj znanosti. Kompleksni neurobiologijski modeli danas pokazuju upravo međusobnu ovisnost bioloških sustava, socijalnih i okolišnih čimbenika te subjektivnog psihičkog doživljaja. Emocionalna i socijalna iskustva odražavaju se i na strukturu mozga. U međuvremenu, u znanosti nema prijepora oko toga da psihoterapija jednako kao i trauma dovodi do strukturnih promjena mozga. Dominacija bioloških terapijskih postupaka nije više opravdana. I jednostavni genetski determinizam pobijen je spoznajom da su psihički poremećaji koji zahtijevaju terapiju uvjetovani složenim međudjelovanjem gena i okruženja. Unatoč tomu, na terapijsku praksu i dalje utječu koncepti koji ne odražavaju primjereno kompleksnost neurobioloških procesa u njihovoj interakciji s okolinom. To sužava psihijatrijsko djelovanje na farmakoterapiju. Posljedično, psihoedukacija osoba s psihičkim tegobama svodi se samo na biologijske modele objašnjenja i na postizanje suradljivosti u pogledu uzimanja lijekova.

2.2. Širenje primjene neuroleptika*

Psihofarmaci se posljednjih godina prepisuju sve češće.
Smatra se da nove supstancije imaju znatno blaže nuspojave. Područje primjene različitih psihofarmaka značajno je prošireno. Neuroleptici su u SAD-u postali najprodavanija grupa lijekova. Dopuštenje za korištenje atipičnih neuroleptika u terapiji afektivnih poremećaja predstavlja širenje indikacije. Njihova dugoročna primjena nedovoljno je utemeljena na znanstvenim dokazima, a nuspojavama poput neurodegeneracije i metaboličkih poremećaja nije posvećena primjerena pažnja. Poseban problem predstavlja sve učestalije prepisivanje lijekova izvan propisane indikacije (Off-Label), tj. u terapiji određenih poremećaja ili dobnih skupina za koje ti lijekovi nemaju dopuštenje. Čest primjer Off-Label primjene jest korištenje neuroleptika u terapiji graničnog poremećaja osobnosti (borderline poremećaja). To kod starijih ljudi i kod mladih osoba, zbog njihove posebne tjelesne osjetljivosti, može dovesti do značajnih oštećenja.

* Za neuroleptike se često koristi i naziv antipsihotici. Taj naziv ne držimo primjerenim jer sugerira da se radi o lijekovima koji liječe psihičke poremećaje. Međutim, neuroleptici ne liječe, nego samo potiskuju simptome tih poremećaja.

2.3. Utjecaj farmaceutske industrije na psihijatrijsko istraživanje i psihijatrijsku praksu

Kritizirani smjer razvoja u uzajamnoj je vezi sa sve većim utjecajem farmaceutske industrije na istraživanja, na stručno usavršavanje liječnika i na njihovo ponašanje glede prepisivanja lijekova. Vodeći predstavnici struke dijelom su u velikom sukobu interesa što također ugrožava samostalnost psihijatrije kao znanosti i prakse te narušava integritet liječničkog strukovnog staleža. Neovisna ocjena lijekova jedva da je još moguća.[ 1 ] Zbog isprepletenosti interesa u zdravstvenom sustavu, ugledna organizacija Transparency International govori o strukturnoj korupciji.[ 2 ] U stručnoj i široj javnosti anglosaksonskih zemalja već se uvelike raspravlja o gorućem problemu sukobu interesa akademskih istraživačkih institucija i vodećih kreatora mišljenja. Mnoga ugledna sveučilišta u SAD-u razvila su konstruktivna rješenja kako bi se smanjio utjecaj farmaceutske industrije na medicinu. I kod nas je u tijeku slična rasprava, a kao primjer navodimo pokretanje Inicijative nepotkupljivih liječnika i liječnica - MEZIS ( Mein Essen zahl ich selbst / Svoje jelo plaćam sam/a.) Farmaceutska industrija financira i kontrolira više od 80% kliničkih istraživanja. Postoji nepregledno mnoštvo literature koja govori o jednostranim interpretacijama, selektivnom objavljivanju, potiskivanju negativnih rezultata te o manipuliranju dizajnom i rezultatima istraživanja. Mnogi liječnici ne znaju više u koga mogu imati povjerenja. Ugledni stručnjaci ne kriju svoje duboke sumnje u mnoga istraživanja koje je sponzorirala industrija.[ 3 ] Primjeri ovih kretanja opisani su Dodatku ovom Memorandumu ( str.13 i 14, odjeljci A i B).

2.4. Liječenje djece i mladih neurolepticima

Korištenje neuroleptika u liječenju djece i mladih kako u Njemačkoj tako i u drugim europskim zemljama neprestano raste.[ 4 ] Ta je tendencija jasno prikazana u donjoj tablici.[ 5 ]

U usporedbi s odraslima, terapija djece i mladih atipičnim neurolepticima dovodi do alarmantno brzog i značajnog povećanja tjelesne mase i metaboličkih promjena.[ 6 ]
Istraživanja potvrđuju izrazite rane i trajne metaboličke nuspojave.[ 7 ] To “dovodi u pitanje široku primjenu atipičnih antipsihotika u liječenju mladeži”.[ 8 ] (Uskoro će DGSP objaviti opširno stajalište o terapiji psihofarmacima djece i mladih, s posebnim osvrtom na dijagnozu ADHS-a).

2.5. Neuroleptici u terapiji osoba s intelektualnim teškoćama

Više od polovine ljudi s intelektualnim teškoćama koje žive u ustanovama dobiva psihofarmake, često bez jasne indikacije. Potrebna je kritička procjena primjene neuroleptika kod neprimjerenog ponašanju osoba s intelektualnim teškoćama ili autističnih osoba jer novija istraživanja ukazuju na njihovu nedjelotvornost ili na značajne nuspojave.[ 9 ] Bjelodano je da se osobama smanjene inteligencije s poremećajima ponašanja neuroleptici prebrzo prepisuju. Pozdravljamo to što se Njemačko društvo za duševno zdravlje osoba s intelektualnim teškoćama (DGSGB) trajno kritički bavi ovim tendencijama, istovremeno ističući djelotvornost nemedikamentoznih intervencija te podcrtavajući potrebu za znanstvenim istraživanjima. Bilo bi poželjno da i psihijatrija ovoj grupi posveti jednaku pažnju. Prijeko je potrebno više psihosocijalnog, a manje farmakološkog razumijevanja zahtjevnog ili izazovnog ponašanja osoba sa psihičkim smetnjama. Pozitivne primjere o tomu kako multiprofesionalni timovi mogu provesti redukciju psihofarmaka u osoba s intelektualnim teškoćama pruža projekt organizacije Aktion Mensch u kojemu su znatnom broju stanovnika jedne ustanove za osobe s intelektualnim teškoćama značajno smanjene doze ili se potpuno odustalo od farmakoterapije. Više informacija zainteresirani mogu naći na adresi https://www.ichwillmich.de.
Očekujemo da će Konvencija Ujedinjenih naroda o pravima osoba s invaliditetom potaknuti nužan proces diferenciranijeg pristupa liječenju osoba s intelektualnim teškoćama.

2.6. Terapija neurolepticima starijih i dementnih osoba

Učestalost korištenja neuroleptika kod dementnih bolesnika između 2004. i 2006. godine lagano pada s 35% na 32% i zadržava se na relativno stabilnih 32%. To znači da je otprilike svakoj trećoj osobi oboljeloj od demencije u tom razdoblju barem jedanput bio prepisan neuroleptik. Ni nakon upozorenja Američke ustanove za sigurnost lijekova ( Food and Drug Administration - FDA) kao i domaćih upozorenja na teške neželjene nuspojave atipičnih (2005.) i tipičnih neuroleptika (2008.), učestalost prepisivanja nije se značajnije smanjila. Paradoksalno je da se od 2005. god. atipični neuroleptici prepisuju čak češće nego ranije. [ 10 ] Najveća potrošnja neuroleptika otpada na vrlo stare osobe (40%) i na stare osobe kojima je potrebna cjelodnevna skrb (više od 50%). To ne vrijedi samo za Dipiperon, Eunerpan i Risperdal, nego za sve lijekove iz ove grupe.[ 11 ] Starim osobama koje žive u domovima i pate od demencije od svih psihofarmaka najčešće se prepisuju neuroleptici i to neovisno o psihopatologiji tih osoba.[ 12 ] Terapijom se uglavnom želi utjecati na probleme u ponašanju, a često se radi o multimorbidnim, tj. naročito ugroženim pacijentima.
Poznato je da stariji pacijenti koji uzimaju neuroleptike imaju značajno povećan rizik od smrti zbog srčanog i moždanog udara. Ostali rizici su: upala pluća, motorički poremećaji, tromboza, poremećaji srčanog ritma, poremećaji gutanja, slabljenje intelektualnih sposobnosti tj. pogoršanje simptoma demencije.[ 13 ] Rizici su dijelom uzajamno povezani, npr. poteškoće gutanja - upala pluća - smrt; motorički poremećaji - pad - smrt; tromboza - plućna embolija - smrt. U svemu tomu važnu ulogu igra sedacija koju se većinom želi postići prepisivanjem neuroleptika.[ 14 ]

Dosad jedino randomizirano, placebo-kontrolirano istraživanje provedeno na 165 pacijenata koji su do početka istraživanja uzimali neuroleptike, nakon 36 mjeseci pokazala je udvostručenje smrtnosti. U grupi pacijenata koji su nastavili uzimati neuroleptike umrlo je 59%, a u grupi onih koji su nakon uzorkovanja prekinuli terapiju umrlo je 30% pacijenata.[ 15 ]Nekognitivni simptomi i poremećaji ponašanja dementnih osoba mijenjaju se i često ovise o vanjskim (npr. buka, emocionalno nabijeno okruženje ) ili unutarnjim čimbenicima (npr. bolovi, zadržavanje urina, opstipacija) te se nakon uklanjanja spomenutih stresora često spontano povlače. O toj se činjenici u terapijskoj i njegovateljskoj praksi vodi premalo računa, a poboljšanje se često pogrešno pripisuje djelovanju lijeka.[ 16 ] Činjenica je međutim da je djelovanje neuroleptika u takvim situacijama ograničeno.[ 17 ] To znači da se kod nemalog broja pacijenata simptomi ne povlače unatoč terapiji neurolepticima, tj. oni ne pomažu već samo škode. Doduše ni drugi lijekovi nisu nužno djelotvorniji. [ 18 ]
Sve u svemu, alternativni nemedikamentozni postupci predloženi u smjernicama Njemačkog društva za psihijatriju, psihoterapiju i neurologiju i u drugim važnim dokumentima ne prakticiraju se dovoljno. Pilot istraživanja daju vrlo obećavajuće naznake o djelotvornosti nemedikamentoznih strategija. Institut za kakvoću i ekonomičnost zdravstvenog sustava (IQWiG) kritički je upozorio na očiti nedostatak kvalitetnih istraživanja u tom području.[ 19 ]
Ipak, neprijeporno je da dio dementnih pacijenata ima vrlo izražene nekognitivne simptome na koje se ne može utjecati alternativnim intervencijama; agresivno ponašanje ili ekstremni nemir mogu predstavljati veliku opasnost kako za dotičnu osobu tako i za njezino okruženje (npr. druge stanovnike doma). U takvim situacijama procjena koristi i rizika govori u prilog primjeni neuroleptika.

Najveći je problem je u tome što se neuroleptike ne prepisuje samo u spomenutim situacijama nego mnogo šire, te što se nakon uvođenja terapije uglavnom više ne kontrolira je li ona i dalje nužna, odnosno je li doza još uvijek primjerena. To često dovodi do kumulacije neželjenih nuspojava lijekova što povećava smrtnost i pobol.
Pritom se ne smije previdjeti da su obitelj, njegovatelji/ce te liječnici/ce često izloženi velikom pritisku da “moraju nešto učiniti” i to uglavnom čim prije, iako bi “zapravo” bilo bolje pričekati i intervenirati nemedikamentozno. No, za takav pristup često nema dovoljno osoblja, a postojeće osoblje nema primjerenu kvalifikaciju.

Nekritičko reklamiranje neuroleptika u suprotnosti je sa značajnim rizicima, a u praksi potiče lakomisleno prepisivanje. Dementni bolesnici većinom ih dobivaju off-label, što znači da liječnik snosi povećani rizik odgovornosti za štetu budući da ti lijekovi nemaju dopuštenje za liječenje demencije. 2009. god. farmaceutska tvrtka Lylli osuđena je na kaznu od 1,415 milijarde američkih dolara jer je prodavala neuroleptik Olanzapin (Zyprexa) kao lijek za demenciju iako on nije dopušten za tu svrhu (off-label).[ 20 ] U Njemačkoj takva tužba odnosno kazna nije moguća jer je pravna situacija svjesno naklonjena farmaceutskoj industriji.

3. O primjeni neuroleptika u terapiji psihoza

U terapiji psihoza zanemaruju se ili se uopće ne nude kompleksne vrste terapija usmjerene na osobu /odnos. Iako je nakon prevelikih očekivanja od tzv. atipičnih neuroleptika nastupilo otrežnjenje, njih se i dalje predstavlja kao središnji element terapije. Razlog ovom generalnom fokusiranju na medikamentoznu terapiju jest precjenjivanje koristi i podcjenjivanje rizika od neuroleptika kao i nedovoljno implementiranje psihoterapijskih i drugih terapijskih mogućnosti u liječenje psihoza.

Precjenjivanje koristi

Longitudinalna istraživanja pokazuju da se tijek oboljenja pacijenata liječenih od shizofrenije prije i poslije uvođenja neuroleptika nije bitno promijenio. Unatoč sveukupno boljim terapijskim mogućnostima, odnos između “dobrih”, “osrednjih” i “loših” rezultata samo se neznatno pomaknuo. I prije uvođenja neuroleptika, psihosocijalnim intervencijama postizali su se terapijske uspjesi.[ 21 ] Također nije točna jednostrana tvrdnja da su tek neuroleptici omogućili dehospitalizaciju. Novija istraživanja o njihovoj djelotvornosti ukazuju na znatno slabije učinke od onih u često citiranim starijim istraživanjima kao i na na smanjenje učinaka neuroleptika protekom vremena.[ 22 ] (Drugi važni rezultati istraživanja nalaze se u Dodatku, odjeljak C, str.15).

Podcjenjivanje rizika

Smetnje motoričkog aparata – većinom nepovratne – najčešće ovisne o dozi tipičnih neuroleptika, poznate su već desetljećima. Tek u novije vrijeme znanstveno su istražene nuspojave atipičnih neuroleptika poput povećanja tjelesne težine, dijabetesa, povećanje razine šećera u krvi natašte, smetnji u metabolizmu masti te kardiotoksičnosti.[ 23 ] Spomenute nuspojave povećavaju ponajprije tjelesni pobol, a time dugoročno vjerojatno i smrtnost ovih pacijenata. Pritom je rizik od iznenadnog srčanog zastoja kod tipičnih i atipičnih neuroleptika u prosjeku jednak, ali se razlikuje od supstancije do supstancije.[ 24 ]
O drugim važnim nuspojavama poput metaboličkog sindroma, neurodegeneracije i posljedica blokade dopaminskih receptora vidi Dodatak, odjeljak D, str.15).

Prevencija i granice rane intervencije neurolepticima

Rano otkrivanje psihotičnih poremećaja vjerojatno je korisno, ali sobom nosi opasnost od neutemeljenog širenja primjene neuroleptika. To što blagi psihotični simptomi kod 10 do 40% ljudi u roku od jedne do dvije godine prijeđu u akutne psihotične smetnje, ne opravdava generalizirano liječenje neurolepticima. Takvo postupanje nužno dovodi do “lažno pozitivnih” procjena, a time i do pogrešne terapije.[ 25 ] K tomu, strepnja pred oboljenjem od shizofrenije, često neopravdana, nameće i razna etička pitanja. Ovdje odlučujuću ulogu imaju dobri psihosocijalni terapijski modeli. Više je nego čudno što dosad gotovo da i nije bilo projekata prevencije u kojima bi se dokazano dobre terapijske mogućnost i učinke obiteljske terapije na sprečavanje recidiva koristilo i u prevenciji prvih epizoda. To čudi utoliko više što se većina klijenata nalazi u kasnoj adolescenciji i u procesu individuacije i odvajanja od svojih obitelji.
Modeli rane intervencije fokusirane na medikamentoznoj terapiji početnih psihotičnih smetnji dosad su imali samo neznatne i nekonzistentne kratkoročne učinke. K tomu, potpuno je neistražen dodatni rizik pojave psihoza nakon profilaktičke primjene i kasnijeg, poglavito naglog, prekidanja terapije neurolepticima. Začudo, prema recentnim istraživanjima Omega-3-masne kiseline (riblje ulje) djelotvornije su od neuroleptika.[ 26 ] Čini se da u ranim intervencijama odlučujuću ulogu ima kvaliteta psihoterapijskih i psihosocijalnih mjera, a ne rana farmakološka terapija.[ 27 ]

4. O drugim aspektima terapije teških psihotičnih poremećaja u Njemačkoj

Osobe oboljele od shizofrenije i dalje umiru 20 do 25 godina ranije od prosječnog pučanstva.[ 28 ]Razloga ima mnogo i još nisu dokraja istraženi. Pored nezdravijeg stila života i visoke stope samoubojstava, postoje jasne naznake da medikamentozno liječenje (ovisno o djelatnoj tvari i dozi, eventualno također i o istovremenom uzimanju više preparata [ 29 ]) utječe na preranu smrtnost osoba s psihozama [ 30 ](vidi Dodatak, odjeljak D, str. 15).
Unatoč relativno dobrim terapijskim uvjetima i izraženoj prevalenciji terapije lijekovima, shizofrenija u industrijskim zemljama u odnosu na mnoge zemlje u razvoju i dalje ostaje oboljenje visokog rizika.[ 31 ] To bi moralo potaknuti na razmišljanje o našoj terapijskoj praksi (vidi Dodatak, odjeljak G, str.17. Potrebno je provesti konzekventni screening faktora rizika (vidi odjeljak 6, točka 3, str.10).
U terapijskoj svakodnevici uz prevenciju suicida jednako važno mjesto trebala bi zauzeti i briga za tjelesno zdravlje, uključujući prehranu i pušenje. I u tom području postoji potreba za znanstvenim istraživanjem.

5. Zaokret: psihoterapijske metode kao primarni oblik terapije shizofrenije

Aktualne neurobiološke spoznaje (odjeljak 2.1, str.3) i novo vrednovanje psihoterapijskih intervencija u drugim europskim zemljama dovode do jačanja uloge psihoterapije u liječenju psihoza. U Finskoj pravo na psihoterapiju zajamčeno je upravo psihotičnim pacijentima. Britanski National Institute for Clinical Excellence (NICE) donio je smjernice za liječenje shizofrenije koje predviđaju obvezatnu kognitivno-ponašajnu terapiju i obiteljsku terapiju. Savjetuje se napuštanje dosadašnje prakse liječenja koja se u glavnom svodila na postizanje suradljivosti u pogledu uzimanja psihofarmaka i na psihoedukaciju bez uključivanja obitelji.
U Njemačkoj naprotiv te spoznaje gotovo da nisu našle odjeka u praksi.
Psihoterapijske metode koje su i sistematičnom procjenom literature (metaanalizama) već godinama priznate djelotvornima (obiteljska terapija, kognitivno-ponašajna terapija) ne provode se jer nema poticaja za njihovu primjenu, a mnogi resursi u psihijatriji troše se na liječenje lakih duševnih smetnji.

6. Nužne konzekvencije u terapiji osoba oboljelih od psihoza - zahtjevi Njemačkog društva za socijalnu psihijatriju (DGSP)

Psihijatrija kao znanost i praksa mora se osloboditi uske biologijske orijentacije i shvaćati sebe kao interdisciplinarnu humanističku znanost u kojoj su biologijski, psihologijski i socijalni pristupi i njihove metode istraživanja ravnopravno integrirani. To znači da, ispravno shvaćena, biologijska psihijatrija nije opreka nego važan most prema raznim disciplinama na kojima počiva psihijatrija. Temelj dobre terapije je kompleksni psihosocijalni terapijski model koji omogućuje da se neuroleptici u pravilu prepisuju u manjim dozama, a dijelom i potpuno izbjegnu. Čini se da su promjene nužne na sljedećih deset područja:

(1) Psihoterapija i psihosocijalna pomoć u okviru psihijatrije u zajednici

Sukladno gore navedenim argumentima, adekvatna pomoć osobama s psihičkim (odnosno mentalnim) smetnjama moguća je samo u sustavima psihijatrije u zajednici. Integrirani sustavi ambulantnih, bolničkih i djelomično bolničkih oblika akutne terapije, rehabilitacije i integracije moraju biti sposobni reagirati na različite individualne uvjete i potrebe.

To konkretno znači sljedeće:

• Akutnu terapiju duševnih smetnji moralo bi se po mogućnosti provoditi u
  intimnom životnom okruženju, tj. u pravilu kod kuće. Težište terapije trebalo bi biti na psihoterapijskim i psihosocijalnim intervencijama i praćenju uz uključenje obitelji i socijalnog konteksta. Isto vrijedi i za kronično liječenje kao i za rehabilitaciju i integraciju. Pritom treba osigurati po mogućnosti dugoročan i pouzdan kontinuitet odnosa klijenta sa stručnim službama.
• Pomoć psihijatrije u zajednici treba biti multiprofesionalna. Nisu nužne samo
  medicinske kompetencije već i i psihoterapija, socijoterapija, ergoterapija, muzikoterapija, terapija umjetnošću, fizioterapija, da spomenemo samo najvažnije, kao i ništa manje važna kompetencija u socijalnom radu. Neizostavni uvjet za rad u ovom području jest da djelatnici svih zanimanja imaju osnovne kompetencije u psihoterapiji odnosno psihijatriji u zajednici.
• U pružanje pomoći važno je aktivno uključiti i stručnjake po iskustvu, tj.
  osobe s iskustvom psihijatrijskog liječenja kao i članove obitelji/rodbinu. Stoga bi psihoseminari* i plaćena suradnja stručnjaka po iskustvu te razni oblici samopomoći morali biti sastavni dio sustava pomoći.
• Interdisciplinarnu psihoterapijsku podršku i mogućnosti psihijatrije u zajednici
  treba proširiti i učiniti dostupnima naročito teškim akutnim slučajevima ali i kronično bolesnima.
  Naročito je važno osigurati što ranije moguće uključenje u nastavak školovanja, rad u zanimanju ili u smislen posao, uz profesionalnu podršku, sukladno načelima asistiranog obrazovanja (supported education) i zapošljavanja uz podršku (supported employment).
• Bolnički smještaji za akutnu terapiju psihotičnih osoba moraju na prikladan
  način štititi od podražaja, uvažavati načela rada s traumatiziranim osobama i pratiti pacijenta kroz psihozu.
• Potrebna su javna novčana sredstva za inovativne psihosocijalne projekte u
  kojima bi sudjelovale osobe s iskustvom psihoze i njihova rodbina, koji bi ponudili alternative jednostrano usmjerenoj farmakološkoj terapiji (npr. soterija, timovi za ambulantnu terapiju u zajednici).

(2) Terapija neurolepticima: Indikacija – doza – kombinacije

Uvjet za terapiju:

• sveobuhvatno informiranje pacijenta uključujući i informaciju o neželjenim popratnim pojavama lijekova, mogućim interakcijama kao i o alternativnim mogućnostima liječenja
• informirani pristanak
• po mogućnosti nisko doziranje i selektivno korištenje neuroleptika u primjerenom terapijskom settingu.[ 32 ] O tome postoje uglavnom eksperimentalna istraživanja koncepta soterije te finskog terapijskog modela prilagođenog potrebama klijenta.[ 33 ]
  Ovi modeli omogućuju da se više od 40% osoba s prvom epizodom shizofrenije liječi, bez neuroleptika, također dugoročno, s istim ili boljim rezultatima. Sljedećih 20%, neuroleptike trebaju uzimati samo privremeno. Ostalima su često dovoljne mnogo niže doze od prepisanih. Druge psihotične smetnje moguće je još češće liječiti i bez neuroleptika.
• U akutnoj terapiji ponovljenog oboljenja treba davati po mogućnosti
  niske doze; često su dovoljna 3,3 - 4 mg haloperidol ekvivalenta dnevno.[ 34 ] Doza u slučaju prvog oboljenja još je niža i iznosi 0,5 – 2 mg haloperidol ekvivalenta dnevno.[ 35 ] Iznimke su: CYP-450 (ubrzana razgradnja neuroleptika ) i pacijenti koji su uzimali visoke doze koje treba postupno smanjivati.
• Nakon što je pacijent točno informiran o svim relevantnim nuspojavama kao i
  o alternativnim metodama liječenja, treba ga koliko god je moguće uključiti u odluku o terapiji. Odbije li pacijent medikamentozno liječenje, ne smijemo automatski posumnjati u njegovu sposobnost davanja pristanka.
• Dozu treba povećavati polako kroz više tjedana dok se ne pronađe odgovarajuća minimalna doza. Privremena terapija benzodiazepinom često je smislenija i manje štetna od visokih doza neuroleptika.
• Visoko doziranje dopušteno je samo za striktnu i pomno obrazloženu indikaciju.[ 36 ]
• Potrebno je pacijentu ponuditi sporo smanjivanja doze, a u pojedinim slučajevima i potpuni prestanak uzimanja lijeka u okviru psihijatrijske terapije, po mogućnosti popraćeno psihoterapijom.
• Pacijentima koji imaju rijetke epizode (rjeđe od jedne epizode u dvije
  godine) terapija bez lijekova mogla bi biti korisnija od trajne medikacije. Psihotične epizode nakon potpune remisije često se mogu liječiti niskim dozama neuroleptika ili višetjednom terapijom benzodiazepinom.[ 37 ]
• Treba izbjegavati kombinacije više neuroleptika (polifarmaciju) jer ne postoje
  znanstveni dokazi o boljoj djelotvornosti, osim za kombiniranu terapiju klozapinom u slučajevima terapijske rezistencije.[ 38 ] Istodobno, polifarmacija je povezana s nedvojbenim povećanjem rizika od nuspojava.[ 39 ] Ako se ipak u pojedinom slučaju čini smislenom, treba je provoditi uz strogu kontrolu kardijalnih i metaboličkih nuspojava i QT intervala u elektrokardiogramu (EKG). Naravno da pacijenta treba informirati o povećanom riziku kombinirane terapije.
• Koristiti sporazum o načinu liječenja.
• Poštivati unaprijed izraženu volju pacijenta (pravni institut anticipiranih punomoći i anticipiranih naredaba).

(3)Terapija neurolepticima: monitoring

• Redoviti kontrolni pregledi sukladno smjernicama (S3) Njemačkog društva za
  psihijatriju, psihoterapiju i neurologiju (DGPPN) i najnovijim smjernicama za monitoring terapije psihofarmacima osoba s bipolarnim poremećajem, uključujući i promjene terapije.[ 40 ] Kontrola obuhvaća: povećanje tjelesne težine i gojaznost, krvni tlak, skrining dijabetesa, povećane vrijednosti masnoća u krvi, produljenje QT-intervala u elektrokardiogramu (EKG), povišene vrijednosti prolaktina i seksualne nuspojave, motoričke smetnje poput ekstrapiramidnih smetnji i akatizije, kasne diskinezije, sivu mrena, upale srčanog mišića.[ 41 ]
• Želje pacijenta za smanjenjem doze: Psihijatrija je posljednjih godine prečesto
  prepisivala neuroleptika te stoga ima dužnost uvažiti i stručno pratiti želje pacijenata za smanjenjem doze. U osoba s kroničnim tegobama psihijatrija je dužna također samoinicijativno poticati i podupirati takve želje.
• Pacijentima bez odgovora (non-responderi) kod kojih neuroleptici dokazano
  ne djeluju mora se najkasnije poslije pokušaja terapije klozapinom i eventualno još
  jednim neuroleptikom dati mogućnost da uz dobru psihosocijalnu potporu smanje i eventualno prekinu terapiju lijekovima.

(4) Poboljšanje terapeutskih i bolničkih kompetencija

• Poboljšati psihijatrijskih i farmakoloških kompetencija u terapiji multimorbidnih pacijenata, osobito starijih pacijenata s psihičkim poremećajima.
• Profesionalcima koji nemaju medicinsku naobrazbu, uključujući i zakonske skrbnike, potrebne su osnovne psihofarmakološke kompetencije.
• U svrhu blagovremenog prepoznavanja interakcije lijekova i drugih rizika u terapiji neurolepticima koristiti pametne softverske sustave (Computerized Physician Order Entry, CPOE).
• Kvaliteta farmakološke terapije i njezina kontinuiranog monitoringa trebala bi biti jedan od kriterija standarda bolničke kvalitete.
• Potrebno je uključivanje kliničkih farmaceuta radi najboljeg mogućeg izbora terapije.
• Otpusna pisma moraju sadržavati obrazloženje promjene terapije te prijedloge za kasnije ambulantne korake u pogledu promjena lijekova i prilagodbe terapije te smanjenja doze.

(5) Poboljšanje općih uvjeta skrbi

• Psihoterapija, terapija malim dozama sukladno aktualnim smjernicama NICEa
  (National Institute for Clinical Excellence) kao i terapija bez neuroleptika moraju postati sastavni dio medicinske skrbi. Pravo pacijenta na pokušaj liječenja bez lijekova također u bolnici: U tu svrhu nužna je promjena smjernica ustanova za zdravstveno osiguranja o bolničkim uslugama, kako se nužnost bolničkog liječenja ne bi temeljila samo na davanju ili promjeni lijekova ili na kompleksnim medikamentnim terapijskim režimima.
• Preradba smjernica o shizofreniji Njemačkog društva za psihijatriju, psihoterapiju i neurologiju (DGPPN) u suradnji s drugim organizacijama pri čemu treba uzeti u obzir alternativne terapijske strategije.Tematiziranje aspekta veće sigurnosti neuroleptičke terapije u okviru akcijskog plana za poboljšanje sigurnosti terapije lijekovima Njemačke Savezne vlade.
• Sveobuhvatna pravila transparentnosti u svrhu razotkrivanja sukoba interesa medicine i farmaceutske industrije.

(6) Stručno usavršavanje – osposobljavanje – informacija

• Nužno je obvezatno, o farmaceutskoj industriji neovisno, stručno usavršavanje
  liječnika o korištenju neuroleptika i smanjenu doza, kao važan sastavni dio kurikula.
• Treba osigurati sredstava za financiranje dostatnog stručnog usavršavanja, neovisnog o industriji, tj. bez komercijalnog sponzoriranja znanstvenog usavršavanja u psihijatrijskim institucijama.
• Nužne su psihoterapijske i socijalno-psihijatrijske mjere osposobljavanja svih grupa zaposlenika na psihijatriji.
• Potrebni su neovisni sustavi informiranja o psihofarmacima za liječnike, pacijente i građane.
• Pravila ophođenja s farmaceutskim predstavnicima u bolnici po uzoruna pravila Klinike za psihijatriju i psihoterapiju Sveučilišne bolnice u Mainzu. [ 42 ]

(7) Uključivanje pacijenata i njihovih obitelji/ rodbine

• Obvezatno uključivanje osoba s psihijatrijskim iskustvom i njihovih bližnjih
  organizaciju i kontrolu psihijatrijske skrbi na svim relevantnim razinama nužno je i moguće (savjetodavna tijela, žalbene komisije, savezi psihijatrije u zajednici, psihosocijalne radne grupe, osnaživanje ustanova koje vode korisnici, zapošljavanje psihijatrijski liječenih osoba u javnim službama, itd.)
• Već postoje programi u kojima psihijatrijski liječene osobe osposobljavaju druge psihijatrijski liječene osobe kako bi ove kao eksperti po vlastitom iskustvu (peer experts) mogle također pomagati drugima. Kroz projekt “Experienced Involvement” (http://www.ex-in.de) kojega je financirala Europska unija, u Njemačkoj se od 2005. god. stvaraju strukturni preduvjeti za uključivanje osoba s iskustvom psihijatrijskog liječenja u različita socijalno-psihijatrijska područja rada.

(8) Konvencija Ujedinjenih naroda o pravima osoba s invaliditetom

Treba poštivati Konvenciju Ujedinjenih naroda o pravima osoba s invaliditetom. Proširenje terapijske ponude, a time i mogućnosti izbora, naročito u svrhu smanjivanja korištenja lijekova ili kao alternativu psihofarmakološkoj terapiji, nalaže i činjenica da je Njemačka od ožujku 2007. potpisnica Konvenciju. Česta klinička praksa da se osobama s teškim ili kroničnim psihičkim smetnjama ne daje nikakvu mogućnost odlučivanja o terapiji – uz argument da pacijenti zbog bolesti nemaju sposobnost uvida - nije više prihvatljiva.

(9) Financiranje sustava psihijatrijske skrbi

• Potrebno je nadograditi/ izgraditi sustav psihijatrije u zajednici koji bi obuhvaćao sve relevantne izvore sredstava i pružatelje usluga, a odgovornost za koordinaciju preuzele bi jedinice lokalne samouprave. Također je potrebno osigurati sustave regionalnog upravljanja kvalitetom psihijatrije u zajednici u koje bi bile uključene osobe s iskustvom psihijatrijskog liječenja kao i njihove obitelji.
• Sukladno tomu, resurse treba rasporediti regionalno.
• Potrebni su sustavi financiranja koji će omogućiti da osoba s duševnim smetnjama akutnu terapiju dobiva u svom životnom okružju uz uvažavanje njezinih socijalnih potreba, te jamčiti dugoročnu stručnu potporu, oporavak i reintegraciju. Pritom centralni značaj ima regionalno financiranje, bolja integrativna skrb, uklanjanje velikih razlika u financiranju bolničke i ambulantne skrbi te sprečavanje kronificiranja psihičkih smetnji.
• Osobnim budžetom stvorena je zakonska osnova za bolje uključivanje osoba s invaliditetom. Evaluacijski projekti pokazali su da osobe s mentalnim teškoćama mogu odlučivati o vlastitim ciljevima i potrebama kao i o korištenju financijskih sredstava koja im stoje na raspolaganje. Potrebno je uklanjati birokratske prepreke te pravo na osobni budžet provoditi u praksu u skladu sa zakonom.

(10) Znanstveno istraživanje

• Mora se omogućiti neovisno istraživanje psihofarmaka uz sudjelovanje osoba s iskustvom psihijatrijskog liječenja i njihovih obitelji. Relativno neovisno istraživanje moguće je postići po uzoru na praksu na američkim sveučilištima poput Stanforda i Yala. Ondje strogi kodeks ponašanja onemogućuje skoro svaku direktnu financijsku vezu između industrije i liječničke komore odnosno akademskih centara. Iznimku čine skupni fondovi u koje farmaceutska industrija uplaćuje sredstva i iz kojih se zatim mogu financirati neovisna istraživanja i stručno usavršavanje. Osim toga, potrebno je ponovno više javnih sredstava ulagati u znanstvena istraživanja kako bi se mogli realizirati veoma perspektivni istraživački pristupi, koji pak farmaceutskoj industriji ne donose dobit.
• Potrebno je obvezatno i o industriji neovisno istraživanja faze IV ( randomizirano istraživanje u rutinskim uvjetima) odmah po odobrenju za stavljanje u promet novog lijeka kao temelj za njegovo uvrštavanje na listu besplatnih lijekova. Pritom bi trebalo primjenjivati parametre koji osim poboljšanje psihopatoloških simptoma obuhvaćaju npr. kvalitetu života i dugoročni tijek poremećaja te osobito socijalnu uključenost.
• Obvezatno prijavljivanje svih kliničkih istraživanja u javno dostupan registar istraživanja, objavljivanje rezultata odmah poslije završetka istraživanja.
• Nužno je bolje vrednovanje istraživanja nemedikamentoznih terapijskih metoda.
• Potrebna je državna potpora istraživanjima i modelima optimale psihosocijalne terapije teških duševnih poremećaja uz mogućnost isprobavanja primjene minimalnih doza neuroleptika ili potpunog odustajanja od terapije neurolepticima. Takva vrsta potpore bila bi u skladu s Konvencijom ujedinjenih naroda o pravima osoba s invaliditetom i sukladna terapijskom konceptu oporavka (Recovery). Stoga bi takve terapijske ponude trebale postati sastavni dio redovite zdravstvene skrbi.

DODATAK

A. Jednostrane informacije, prikrivanje rezultata istraživanja, selektivno objavljivanje istraživanja

90% istraživanja lijekova ovisi o industriji.[ 43 ] Dok je 1991. godine 80% istraživanja koje je sponzorirala industrija bilo u rukama relativno neovisnih znanstvenika na sveučilištima, u međuvremenu 80% takvih istraživanja provodi sama farmaceutska industrija ili to za nju obavljaju privatna poduzeća (npr. Clinical Research Organization, CRO). Farmaceutska industrija inzistira na znatnoj kontroli istraživanja koje je sponzorirala, od dizajniranja sve do objave.[ 44 ]
To je imalo ozbiljne posljedice na vrednovanje i primjenu neuroleptika; u 90% istraživanja “atipičnih” neuroleptika sponzorov preparat ocijenjen je boljim.[ 45 ] To se uglavnom postizalo tako što su se u 94% svih američkih i u 80% svih britanskih istraživanja novih (“atipičnih” ) neuroleptika, u kontrolnim grupama s konvencionalnim (“tipičnim”) neurolepticima primjenjivale referentne doze veće od preporučenih doza za te, a često i za teško oboljele pacijente. To je dovelo do iskrivljenih profila nuspojava u kontrolnim grupama na štetu starih, jeftinijih supstancija.[ 46 ]
Do nove, otrežnjujuće procjene atipičnih neuroleptika došlo je nakon godina kašnjenja, tek kad su objavljeni rezultati neovisnog istraživanja CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) iz 2005. god.[ 47 ] kao i dva druga neovisna istraživanja.[ 48 ]
Nova procjena antidepresiva uslijedila je je 2008. god. jer su metaanalize[ 49 ] u kojima su uzeti u obzir dotad neobjavljeni podaci iz evaluacijskih studija jasno upućivale na to da je djelotvornost antidepresiva precijenjena, a nuspojave podcijenjene. Pokazalo se da je placebo učinak mnogo veći nego što se dosad pretpostavljalo. Razlog je jednostavan: Od 36 istraživanja koje je Američka agencija za hranu i lijekove ocijenila negativnima ili upitnima, tri su objavljena, a ostala ili nisu objavljene ili su objavljena na način da sugeriraju pozitivan rezultat. Nasuprot tomu, samo jedno pozitivno ocijenjeno istraživanje nije objavljeno. Takvim selektivnim objavljivanjem tobožnji učinak različitih antidepresiva porastao je za 32%. Prema tomu, ne postoji solidno utemeljena indikacija za primarno medikamentoznu terapiju lakih (a možda ni srednje teških ) depresija.
Selektivno publiciranje i interpretiranje rezultata istraživanja ima za posljedicu iskrivljavanja i zavaravanja što je postalo značajan znanstveni problem koji medicinu utemeljena na znanstvenim dokazima može dovesti do apsurda.
Ukupno 50% podataka o djelotvornosti lijekova i 65% podataka o štetnim nuspojavama iz randomiziranih kontroliranih istraživanja ne objavljuje se u potpunosti.[ 50 ]Proizvođači uskraćuju podatke o rezultatima istraživanja čak i nacionalnim institutima poput Instituta za kvalitetu i ekonomičnost u zdravstvenom sustavu, koji u okviru svojih zakonskih ovlasti obavljaju procjenu lijekova i terapijskih postupaka.[ 51 ]
Izdavači dvanaest vodećih medicinskih stručnih časopisa zauzeli su 2001. god. stajalište da se klinička ispitivanja provode uglavnom u marketinške svrhe pri čemu sponzori često kontroliraju dizajn studija i objavljivanje podataka.[ 52 ] To dovodi do očite zloporabe studija te se tako znanstvena istraživanja pretvaraju u farsu, a ozbiljni znanstveni časopisi dovodi u situaciju da objavljuju pogrešne informacije.

B. Marketing

U Njemačkoj se godišnje potroše 2 milijarde Eura na zastupnike farmaceutske industrije koji su pretežno u službi prodaje i jednostranog informiranja, što u konačnici ide na teret zdravstvenog osiguranja tj. onih koji plaćaju doprinos za zdravstveno osiguranje. Više od 90% promotivnog materijala kojega zastupnici farmaceutske industrije ostavljaju u liječničkim ordinacijama irelevantno je, pogrešno, neutemeljeno ili ne odgovara literaturi na koju se poziva.[ 53 ] Otprilike trećinu prometa farmaceutske industrije ulaže se u marketing lijekova, što je 2-3 puta više od ulaganja u istraživanje i razvoj.
U marketing spada i davanje većih ili manjih darova, financiranje sudjelovanja na kongresima, financiranje liječničkih udruženja i udruga pacijenata kao i takozvanih praćenja primjene lijekova koja većinom nemaju nikakvu znanstvenu vrijednost. Iako većina liječnica i liječnika smatraju da marketing ne utječe na njihovo ponašanje u pogledu prepisivanja lijekova, istraživanja jasno pokazuju suprotno.[ 54 ]
Uznemiruje i činjenica da je farmaceutska industrija u više slučajeva prikrivala dijelom značajne nuspojave psihofarmaka ili ih je objavila s priličnim zakašnjenjem.
Kad je kod Američke agencije za hranu i lijekove tražila dopuštenje za neuroleptik Olanzapin (Zyprexa), farmaceutska firma Lilly krivotvorila je podatke o novooboljelima od dijabetesa s 3,6 prema 1,05 na 3,1 prema 2,5 (“New York Times” od 17., 20. i 21. prosinca 2006.). Ti podatci slučajno su procurili su u javnost. Lilly se zatim nagodila s 26 000 oboljelih od dijabetesa i isplatila im 1,2 Milijarde dolara.
Farmaceutski div GlaxoSmithKline (GSK) pet je godina prikrivao rezultate istraživanja o nedjelotvornosti svog antidepresiva Paroxetina i o značajnom riziku suicida u liječenju djece tim antidepresivom. To je britansku vladu ponukalo da na europskoj razini zatraži donošenje strožih zakona protiv prikrivanja rezultata istraživanja.[ 55 ]
Ciljani protuzakoniti utjecaji proizvođača na prepisivanje lijekova izvan propisane indikacije (Off-Label) doveli su u SAD-u do kazni i odšteta u milijardama dolara.
Mnogostruka pogrešna prikazivanja i zavaravanja dovode do situacije u kojoj nije moguće donositi pouzdane odluke o primjeni psihofarmaka ni na kliničkoj razini ni u zdravstvenoj politici.

C.Precjenjivanje koristi od neuroleptika

Još 1994. god. metaanaliza stogodišnje prakse terapije shizofrenije koju su proveli
Hegarty et al.[ 56 ] pokazala je da je prije 1925. god., dakle prije otkrića neuroleptika, postotak pacijenata - uključujući pacijente koji su simptome imali kraće od pola godine - čije se tijek bolesti značajno poboljšalo iznosio 45%, dok je prema istraživanjima od 1975. do 1994. god. taj postotak iznosio 41%. Alko se isključe pacijenti sa simptomima koji su trajali kraće od pola godine, postotak pacijenata sa značajnim poboljšanjem povećao se nakon uvođenja neuroleptika s 20% na 30%. Doduše, to povećanje uključuje također učinke poboljšanih terapijskih struktura kao i psihosocijalnih terapija.
Dugogodišnja istraživanja (u trajanju između 22 i 32 godine) iz vremena prije uvođenja neuroleptika govore o relativno visokom postotku oporavaka (između 46 i 68%, većinom oko 55%) [ 57 ]. Sustavnim pregledom [ 58 ] 37 longitudinalnih istraživanja s osobama poslije prve shizofrene ili shizoafektivne epizode, koja su provedena poslije 1980. god, u prosječnom trajanju od 3 godine, došlo se do sljedećih sažetih rezultata: 42% od 4100 pacijenata imali su dobar, 35% umjeren i 27% loš rezultat terapije. Prediktor dobrih rezultata bila je dodatna psihosocijalna terapija. Pregledom nisu bila obuhvaćana istraživanja selektivnog liječenja neurolepticima.
Dehospitalizacija koja je u Velikoj Britaniji započela još prije 1954. god., nije se značajno povećala nakon uvođenja neuroleptika. U istraživanju o rehabilitaciji koje su proveli Harding i suradnici [ 59 ], samo 25% uspješno dehospitaliziranih i rehabilitiranih pacijenata uzimalo je antipsihotike kontinuirano, 25% povremeno, a 50% nikada.
Dva aktualna pregledna članka u kojima su vrednovana novija istraživanja (usp. popis literature, 22) također potvrđuju ograničeno djelovanje neuroleptika, tj. samo minimalno poboljšanje pozitivnih simptoma. Usporedba s kontrolnim grupama koje su uzimale placebo, također pokazuje razmjerno malu razliku.
Broj pacijenata koje u određenom vremenskom razdoblju potrebno liječiti da bi se kod jednog pacijenta postigao cilj terapije ( number needed to treat, NNT) iznosi 6. Starija istraživanja polazila su od 3-4 NNTa. Osim toga, djelotvornost antipsihotika smanjuje se tijekom vremena liječenja.

D. Podcjenjivanje rizika: metabolički sindrom

Na početku bolesti, odnosno prije početka terapije neurolepticima tjelesna težina i metabolički indikatori odgovarali su onima zdrave kontrolne grupe [ 60 ]. Za vrijeme terapije neurolepticima u prvoj godini došlo je do povećanja tjelesne težine od prosječno 5 do 17 kg, ovisno o vrsti atipičnog neuroleptika. K tomu, došlo je i do različitih drugih promjena metabolizma inzulina i masti. Ovaj pregledni rad komentiran je u uglednom stručnom časopisu Lancet na sljedeći način: ”Kombinacija nuspojava atipičnih neuroleptika i loše prehrane, manjka kretanja, pušenja i drugih čimbenika koji su posljedica psihotičnog poremećaja kao i ukupnih teških životnih okolnosti ima katastrofalni učinak na kardiometabolizam. Stoga ne začuđuje da osobe s teškim duševnim smetnjama žive 16 do 25 godina kraće od prosjeka opće populacije i da je glavni uzročnik smrti koronarna bolest srca, a ne suicid” [ 61 ].
Ranije je u istom časopisu bila objavljena jedno finsko istraživanje prema kojemu su najmanju stopu smrtnosti imali pacijenti liječeni klozapinom i olanzapinom, a najveću oni koji nisu uzimali neuroleptike [ 62 ]. Iako je objavljena ozbiljna kritika metode spomenutog istraživanja [ 63 ], u stručnoj je javnosti ta kritika prošla gotovo nezapaženo.
Jedno novo britansko retrospektivno istraživanje utvrdilo je da su stope smrtnosti osoba sa psihozama u odnosu na opću populaciju u razdoblju od 1999. do 2006. porasle, poglavito nakon 65. godine života. Taj je porast prouzročen ponajviše kardiovaskularnim oboljenjima [ 64 ]. Kao uzročni čimbenici u literaturi se razmatraju pušenje, prekomjerna tjelesna težina, liječenje neurolepticima, manjak kretanja, prehrana i alkohol.

E. Neurodegeneracija

Više longitudinalnih istraživanja, uz slikovni prikaz mozga, provedenih od 1998. god. pokazalo je korelaciju između ukupne doze antipsihotika i smanjenja sive tvari poglavito čeonog režnja. O tomu postoji ukupno jedanaest istraživanja [ 65 ] od kojih devet u različitim grupnim usporedbama dokumentira značajne primjere smanjenja čeone sive tvari u osoba oboljelih od shizofrenije liječenih neurolepticima. Dva istraživanja govore u prilog atipičnim neurolepticima, u trima nema razlike između tipičnih i atipičnih neuroleptika, a u jednom istraživanju razlika se gubi nakon godinu dana.
Pet istraživanja dokumentira korelaciju između smanjenja frontalne sive tvari i kognitivnih smetnji (pažnja, egzekutivne funkcije, verbalno učenje, radno pamćenje, sposobnost rješavanja problema, fleksibilnost apstrahiranja, prostorno pamćenje, vizualno-prostorne percepcije…). Što se više smanjuje siva tvar to su ove kognitivne smetnje izraženije. Nakon početnog pogoršanja i relativne stabilnosti između 2. i 5. godine od početka oboljenja tj. terapije neurolepticima, čini se da između 5. i 9. godine dolazi do dodatnog značajnog pogoršanja neurokognitivnih funkcija.
K tomu, u pojedinim istraživanjima ustanovljena je korelacija između povećanja pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije i smanjenja čeone sive mase.
Najnovije i najveće istraživanje [ 66 ] uključilo je 211 osoba koje su po prvi put oboljele od shizofrenije i trajalo je 7 (do maksimalno 14) godina, bez randomizirane kontrolne grupe. Pacijentima je u prosjeku tri puta načinjena magnetna rezonantna tomografija (MRT).
“Dizajn istraživanja nije idealan, ali ovo je najbolje što smo dosad mogli ponuditi”, rekao je autor istraživanja. Kontrola četiriju varijabli - terapija neurolepticima, trajanje bolesti, težina bolesti (pri čemu težina bolesti samo neznatno korelira s doziranjem neuroleptika) i zloporaba opojnih sredstava – pokazala je da se, djelomično ovisnosno o doziranju, smanjila siva tvar čeonog režnja, pri većim dozama i bijela tvar, a povećao se volumen lateralnih ventrikula. Najveće smanjenje sive tvari dogodilo se na početku terapije, bijela tvar se se tijekom terapije još smanjivala. Ovo istraživanje nije pokazala bitniju razliku između tipičnih i atipičnih neuroleptika.
Nancy Andreasen i njezin tim preporučuju da “u svrhu kontrole simptome, svakom pacijentu (treba) prepisati najnižu dozu.(…) Pacijentima koji ne boluju od shizofrenije, antipsihotike bi trebalo prepisivati uz veliki oprez i brižljivu procjenu rizika i koristi.”

F. Posljedice blokade dopaminskih receptora

Liječenje antipsihoticima sastoji se u u biti od blokada D2-receptora i drugih receptora središnjeg živčanog sustava što dovodi do smanjena takozvanih pozitivnih simptoma. To psihozu smiruje na razini simptoma. Međutim, neuroleptici ne korigiraju stvarni neuronski poremećaj. Paradoksalno je da ga, naročito u dugotrajnoj terapiji [ 67 ], mogu čak pogoršati jer izazivaju nepovoljno umnožavanje i senzibiliziranje dopaminskih receptora [ 68 ],[ 69 ] kao i blokadu presinaptičkih D2-autoreceptora, što dovodi do kompenzatornog povećanja sinteze dopamina [ 70 ]. Posljedica tih kontraproduktivnih učinaka je potreba za povećavanjem doze tijekom terapije, do tri puta veći rizik od recidiva pri naglom prekidu terapije [ 71 ] kao i pogoršanje simptoma kasnijih psihoza.
Jedan nedavno objavljeni pregledni članak [ 72 ] ne potvrđuje smanjenje stope recidiva nakon postupnog prekidanja terapije. No, proces prekidanja terapije postupnim smanjivanjem doze trajao je prosječno četiri tjedna, većinom se radilo o terapiji depo-preparatima. Također, ni u jednom istraživanju ispitanicima nije bila ponuđena prateća psihoterapija (individualna ili obiteljska).
Time bi neuroleptici bili suuzročnici značajnog broja recidiva i učinka ”rotirajućih vrata”. Previsoke doze i zapostavljanje psihoterapijskih oblika pomoći mogu prouzročiti somatska oštećenja, dodatne psihičke patnje, povećanja broja kroničnih slučajeva, a možda i veću preranu smrtnost.
Također, ne obraća se dovoljno pozornosti niti se sistematično istražuje negativne simptome izazvane neurolepticima niti ih se uzima u obzir u analizama dobrobiti i rizika. Često korištenje atipičnih neuroleptika nije bitno smanjilo problem negativnih simptoma. I ovdje je nisko doziranje najvažnija farmakološka strategija.

G. Terapija u svakodnevici

Sadašnja terapijska praksa obilježena je smanjenjem resursa za osobe oboljele od psihoza. Psihoterapeuti liječe 25% pacijenata na što se potroši 65% ukupnog iznosa za ambulantno psihijatrijsko liječenja. Nasuprot tomu, psihijatri/neurolozi i multiprofesionalni timovi u bolničkim ambulantama liječe 75% slučajeva s 35% ukupnog iznosa za ambulantno liječenje. Što su potrebe osoba s psihičkim smetnjama veće, to je manje primjerene pomoći. Veliki deficit predstavlja nedovoljno umrežavanje [ 73 ] što je popraćeno smanjenjem kvalitete a često i ograničenim psihosocijalnim i psihoterapijskim kompetencijama profesionalaca. Važni razlozi tomu uglavnom su nedosljedna provedba uredbe o zapošljavanju u psihijatriji, preraspodjela sredstava u korist somatskih odjela, odljev profita privatnih bolnica. Postojeći sustavi nagrađivanja i kontrolni mehanizmi zdravstvenog osiguranja kao i jednostrana usredotočenost na terapiju s lijekovima dovode do skraćivanja vremena boravka u bolnicama, a da pritom nije osigurana dovoljna i primjerena ambulantna skrb. Bojimo se da će novi način financiranja liječenja u bolnicama (od 2013.) pospješiti ovakav razvoj u krivom smjeru. Još uvijek se nedovoljno podupiru alternative psihijatrijskom liječenju u bolnicama. Sve to smanjuje kvalitetu terapije osoba sa psihičkim smetnjama i često dovodi samo do učestalijih hospitalizacija tako da se vrijeme provedeno u bolnici, promatrano kroz duži period liječenja, u biti ne skraćuje. Ponekad forsirano otpuštanje ima za posljedicu multiplu terapiju i predoziranja. To škodi pacijentima i ugrožava ih, a kosi se s dobrom liječničkom praksom i načelom “nihil nocere” (ne škoditi).

Zbog manjka osoblja na akutnim odjelima mnogi pacijenti imaju dodatna teška pa i traumatična iskustva. Stroga odvojenost bolničke i ambulantne psihijatrije, nedostatak terapijskog kontinuiteta, financijski poticaji za bolničko liječenje i sustav nagrađivanja psihijatara u privatnim ordinacijama u konačnici dovode do toga da se u Njemačkoj rijetko prakticira sveobuhvatnu ambulantnu terapiju ( kao npr. u nekim skandinavskim regijama te u Velikoj Britaniji) baziranu na na timskom radu i (u)poznavanju ukupne psihosocijalne situacije pacijenata. Umjesto toga terapija se često svodi na prepisivanje psihofarmaka.

Literatura:

[ 1 ] Brennan TA, Rothman DJ, Blank L, Blumenthal D, Chimonas SC, Cohen JJ, Goldman J, Kassirer JP, Kimball H,Naughton J, Smelser N (2006) Health industry practices that create conflicts of interest: a policy proposalfor academic medical centers. JAMA 295(4):429–433

[ 2 ] Transparency Deutschland: Transparenzmängel, Korruption und Betrug im deutschen Gesundheitswesen,2005

[ 3 ] Angell M (2009) Drug Companies & Doctors: A Story of Corruption. The New York Review of Books 56(1), January 15, 2009

[ 4 ] Schubert I, Lehmkuhl G (2009) Increased antipsychotic prescribing to youths in Germany. Psychiatr Serv 60(2):269
Bucheler R, Schwab M, Morike K, Kalchthaler B, Mohr H, Schroder H, Schwoerer P, Gleiter CH (2002) Off label prescribing to children in primary care in Germany. BMJ 324:1311–1312
Rani F, Murray ML, Byrne PJ et al (2008) Epidemiological features of antipsychotic prescribing to children and adolescents in primary care in the United Kingdom. Pediatrics 121:1002–1009
Aras S, Varol Tas F, Unlu G (2007) Medication prescribing practices in a child and adolescent psychiatry outpatient clinic. Child Care Health Dev 33:482–490

[ 5 ] Arznei-Telegramm 2008;39(6):69–70

[ 6 ] Correll CU (2008) Assessing and maximizing the safety and tolerability of antipsychotics used in the treatment of children and adolescents. J Clin Psychiatry 69(suppl 4):26–36

[ 7 ] Sickich L, Frazier JA, McClellan J et al (2008) Double-blind comparison of first- and second-generation antipsychotics in early-onset schizophrenia and schizo-affective disorder: findings from the treatment of early-onset schizophrenia spectrum disorders (TEOSS) study. Am J Psychiatry 165(11):1420–1431
Correll CU, Manu P, Olshanskiy V, Napolitano B, Kane JM, Malhotra AK (2009) Cardiometabolic risk of second-generation antipsychotic medications during first-time use in children and adolescents. JAMA 302(16):1765–1773

[ 8 ] Citat iz JAMA 2009;302(16): Editorijal

[ 9 ] Seidel M (2011) Psychopharmaka bei Menschen mit geistiger Behinderung (Materialien der DGSGB,Bd. 24). Berlin
Hennicke K (2011) Verhaltensauffälligkeiten, Problemverhalten, psychische Störungen –
Herausforderungen für die Praxis (Materialien der DGSGB, Bd. 25). Berlin
Posey DJ, Stigler KA, Erickson CA, McDougle CJ (2008) Antipsychotics in the treatment of autism. J Clin Invest 118:6–14

[ 10 ] Glaeske G, Schicktanz C (2011) Barmer GEK Arzneimittelreport 2011, Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse Bd. 8

[ 11 ] Schwabe U (2008) Arzneiverordnungen für ältere Patienten. In: Arzneiverordnungsreport 2008; Schwabe U, Paffrath D, Hrsg. Berlin, S. 923–960

[ 12 ] Majic T, Pluta JP, Mell T, Aichberger MC, Treusch Y, Gutzmann H, Heinz A, Rapp MA (2010) Pharmakotherapie von neuropsychiatrischen Symptomen bei Demenz. Querschnitterhebung in 18 Berliner Seniorenwohnheimen. Dtsch Arztebl Int 107(18):320–327

[ 13 ] Vigen CL, Mack WJ, Keefe RS, Sano M, Sultzer DL, Stroup TS, Dagerman KS, Hsiao JK, Lebowitz BD, Lyketsos CG, Tariot PN, Zheng L, Schneider LS (2011) Cognitive effects of atypical antipsychotic medications in patients with Alzheimer’s disease: outcomes from CATIE-AD. Am J Psychiatry 168(8):831–839

[ 14 ] Wolter DK (2009) Risiken von Antipsychotika im Alter, speziell bei Demenzen. Eine Übersicht. Z Gerontopsychol psychiatr 22:17–56
Wolter DK (2010) Risiken von Antipsychotika im Alter, speziell bei Demenz. Psychopharmakotherapie17:27–36
Huybrechts KF, Rothman KJ, Silliman RA, Brookhart MA, Schneeweiss S (2011) Risk of death and hospital admission for major medical events after initiation of psychotropic medications in older adults admitted to nursing homes. CMAJ 183(7):E411–419
Huybrechts KF, Gerhard T, Crystal S, Olfson M, Avorn J, Levin R, Lucas JA, Schneeweiss S (2012) Differential risk of death in older residents in nursing homes prescribed specific antipsychotic drugs: population based cohort study. BMJ 344:e977
Kales HC, Kim HM, Zivin K, Valenstein M, Seyfried LS, Chiang C, Cunningham F, Schneider LS, Blow FC (2012) Risk of mortality among individual antipsychotics in patients with dementia. Am J Psychiatry 169(1):71–79
Rossom RC, Rector TS, Lederle FA, Dysken MW (2010) Are all commonly prescribed antipsychotics associated with greater mortality in elderly male veterans with dementia? J Am Geriatr Soc 58(6):1027–1034
Vogel HP (2012) Schluckstörungen unter Neuroleptika. Arzneiverordnung in der Praxis 39(2):46–47

[ 15 ] Ballard C, Hanney ML, Theodoulou M, Douglas S, McShane R, Kossakowski K, Gill R, Juszczak E, Yu LM, coby R, DART-AD investigators (2009) The dementia antipsychotic withdrawal trial (DART-AD): long-term follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 8(2):151–157

[ 16 ] Wolter DK (2011) Nichtkognitive Symptome und herausforderndes Verhalten bei Demenz: Wie sinnvoll und wie gefährlich ist der Einsatz von Psychopharmaka? In: Gemeinschaft leben. 6. Kongress der Deutschen Alzheimer-Gesellschaft, Braunschweig Oktober 2010. Berlin, Deutsche Alzheimer-Gesellschaft: 57–64

[ 17 ] Ballard C, Lana MM, Theodoulou M, Douglas S, McShane R, Jacoby R, Kossakowski K, Yu LM, Juszczak E; Investigators DART AD (2008) A randomised, blinded, placebo-controlled trial in dementia patients continuing or stopping neuroleptics (the DART-AD trial). PLoS Med 2008;5(4):e76
Ballard C, Hanney ML, Theodoulou M, Douglas S, McShane R, Kossakowski K, Gill R, Juszczak E, Yu LM, Jacoby R; DART-AD investigators (2009) The dementia antipsychotic withdrawal trial (DART-AD): long-term follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 8(2):151–157
Kleijer BC, van Marum RJ, Egberts AC, Jansen PA, Frijters D, Heerdink ER, Ribbe M (2009) The course of behavioral problems in elderly nursing home patients with dementia when treated with antipsychotics. Int Psychogeriatr 22:1–10
Ruths S, Straand J, Nygaard HA, Aarsland D (2008) Stopping antipsychotic drug therapy in demented nursing home patients: a randomized, placebo-controlled study – the Bergen District Nursing Home Study (BEDNURS). Int J Geriatr Psychiatry 23(9):889–895

[ 18 ] Banerjee S, Hellier J, Dewey M et al (2011) Sertraline or mirtazapine for depression in dementia (HTASADD): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 378(9789):403–411
Drach LM, Adler G (2010) Welche medikamentösen Alternativen zu Antipsychotika gibt es bei Demenzkranken mit Verhaltensstörungen? Psychopharmakotherapie 17(6):264–273

Nelson JC, Devanand DP (2011) A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled antidepressant studies in people with depression and dementia. J Am Geriatr Soc 59(4):577–585
Passmore MJ, Gardner DM, Polak Y, Rabheru K (2008) Alternatives to atypical antipsychotics for the management of dementia-related agitation. Drugs Aging 25(5):381–398
Wolter DK (2011) Nichtkognitive Symptome und herausforderndes Verhalten bei Demenz: Wie sinnvoll und wie gefährlich ist der Einsatz von Psychopharmaka? In: Gemeinschaft leben. 6. Kongress der Deutschen Alzheimer-Gesellschaft, Braunschweig Oktober 2010. Berlin, Deutsche Alzheimer-Gesellschaft: 57–64

[ 19 ] IQWiG-Bericht Nr. 41/2009: www.iqwig.de/index.405.html?random=b6d310

[ 20 ] www.nytimes.com/2009/01/15/business/15drug.html

[ 21 ] Bockoven JS, Solomon HC (1975) Comparison of Two Five-Year Follow-Up Studies: 1947 to 1952 and 1967 to 1972. Am J Psychiatry 132:796–801

[ 22 ] Leucht S, Arbter D, Engel RR, Kissling W, Davis JM (2009a) How effective are second-generation antipsychotic drugs? Molecular Psychiatry 14:429–447
Lepping, P, Sambhi R S, Whittington R, Lane S, Poole R (2011) Clinical relevance of findings in trials of antipsychotics: systematic review British Journal of Psychiatry 198:341–345

[ 23 ] Correll CU, Frederickson AM, Kane JM, Manu P (2006) Metabolic syndrome and the risk of coronary heartdisease in 367 patients treated with second-generation antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 67:575–583
Daumit GL, Goff DC, Meyer JM, Davis VG, Nasrallah HA, McEvoy, JP et al (2008) Antipsychotic effects onestimated 10-year coronary heart disease risk in the CATIE schizophrenia study. Schizophrenia Research105:175–187
Henderson DC, Nguyen DD, Copeland PM, Hayden DL, Borba CP, Louie PM et al (2005) Clozapine, diabetes mellitus, hyperlipidemia, and cardiovascular risks and mortality: results of a 10-year naturalistic study. J Clin Psychiatry 66:1116–1121
Jin H, Meyer JM, Jeste DV (2004) Atypical antipsychotics and glucose dysregulation: a systematic review. Schizophr Res 71:195–212
McEvoy JP, Meyer JM, Goff DC, Nasrallah HA, Davis SM, Sullivan L et al (2005) Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia: baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANES III. Schizophr Res 80:19–32
Meyer JM, Nasrallah HA, McEvoy JP, Goff DC, Davis SM, Chakos M et al (2005) The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups withand without the metabolic syndrome. Schizophr Res 80:9–18
Foley DL, Morley KI (2011) Systematic review of early cardiometabolic outcomes of the first treated episode of psychosis. Arch Gen Psychiatry 68(6):609–616
De Hert M, Schreurs V, Sweers K, Van Eyck D, Hanssens L, Sinko S, Wampers M, Scheen A, Peuskens J, van Winkel R (2008) Typical and atypical antipsychotics differentially affect long-term incidence rates of the metabolic syndrome in first-episode patients with schizophrenia: a retrospective chart review. Schizophr Res 101(1–3):295–303

[ 24 ] Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM (2009) Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 360(3):225–235

[ 25 ] Correll CU, Hauser M, Auther AM, Cornblatt BA (2010) Research in people with psychosis risk syndrome: a review of the current evidence and future directions. J Child Psychol Psychiatry 51(4):390–431

[ 26 ] De Koning MB, Bloemen OJ, van Amelsvoort TA, Becker HE, Nieman DH, van der Gaag M, Linszen DH (2009) Early intervention in patients at ultra high risk of psychosis: benefits and risks. Acta Psychiatr Scand 119(6):426–442
Amminger GP, Schäfer MR, Papageorgiou K, Klier CM, Cotton SM, Harrigan SM, Mackinnon A, McGorry PD, Berger GE (2010) Long-chain omega-3 fatty acids for indicated prevention of psychotic disorders: a randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 67(2):146–154
27 Menezes NM, Arenovich T, Zipursky RB (2006) A systematic review of longitudinal outcome studies of first-episode psychosis. Psychol Med 36(10):1349–1362

[ 28 ] Saha S, Chant D, McGrath J (2007) A systematic review of mortality in schizophrenia: is the differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry 64(10):1123–1131

[ 29 ] Povećana smrtnost, u : Joukamaa M, Heliövaara M, Knekt P, Aromaa A, Raitasalo R, Lehtinen V (2006) Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality. Br J Psychiatry 188:122–127
Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A (1998) Mortality in schizophrenia. Antipsychotic polypharmacy and absence of adjunctive anticholinergics over the course of a 10-year prospective study. Br J Psychiatry 173:325–329
Nema povećanja smrtnosti do 53. god. života, u: Baandrup L, Gasse C, Jensen VD et al (2010) Antipsychotic polypharmacy and risk of death from natural causes in patients with schizophrenia: a population-based nested case-control study. J Clin Psychiatry 71:103–108
Nema povećanja smrtnosti, u: Tiihonen J, Suokas JT, Suvisaari JM, Haukka J, Korhonen P (2012)
Polypharmacy with antipsychotics, antidepressants, or benzodiazepines and mortality in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 69(5):476–483
Tenback D, Pijl B, Smeets H, Os Jv, Harten Pv (2012) All-cause mortality and medication risk factors in schizophrenia: a prospective cohort study. J Clin Psychopharmacol 32:31–35

[ 30 ] Weinmann S, Aderhold V, Read J (2009) Influence of antipsychotics on mortality in schizophrenia: Systematic review. Schizophr Res 113:1–11
Hoang U, Stewart R, Goldacre MJ (2011) Mortality after hospital discharge for people with schizophrenia or bipolar disorder: retrospective study of linked English hospital episode statistics, 1999–2006. BMJ. 2011 Sep 13;343:d5422
Chang CK, Hayes RD, Perera G, Broadbent MT, Fernandes AC, Lee WE, Hotopf M, Stewart R (2011) Life expectancy at birth for people with serious mental illness and other major disorders from a secondary mental health care case register in London. PLoS One 6(5):e19590
Tenback D, Pijl B, Smeets H, Os Jv, Harten Pv (2012) All-cause mortality and medication risk factors in schizophrenia: a prospective cohort study. J Clin Psychopharmacol 32:31–35
Nema povećanja smrtnosti, u: Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, Haukka J (2009) 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 374:620–627
Kritika metode prethodno navedene studije: De Hert M, Correll UC, Cohen D (2010) Do antipsychotic medications reduce or increase mortality in schizophrenia? A critical appraisal of the FIN-11 study. Schizophr Res 117:68–74

[ 31 ] World Health Organization (1973) International Pilot Study of Schizophrenia (IPSS). WHO, Genf World Health Organization. Schizophrenia (1979) An International Follow-up Study (DOSMED). Wiley, New York

[ 32 ] Andreasen N: “Diese Medikamente müssen mit der niedrigsten möglichen Dosierung angewandt werden.”
Lieberman J: Für alle Medikamente ist die erwünschte Dosis die niedrigste Dosierung, mit der man Vorteile erreicht (“For all medications the lowest dose needed to achieve benefits is the desired dose”). Bereits in placebokontrollierten Medikamentenstudien mit Chlorpromazin betrug die Remissionsrate unter Placebo fast 40%, auch nach mehrfachen vorbehandelten Episoden.
Thornley B, Adams CE, Awad G (2000) Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2): CD000284

[ 33 ] Bola JR, Mosher LR (2003) Treatment of acute psychosis without neuroleptics: two-year outcomes from the Soteria project. J Nerv Ment Dis 191(4):219–229
Ciompi L, Kupper Z, Aebi E et al (1993) Das Pilot-Projekt “Soteria Bern” zur Behandlung akut Schizophrener. II. Ergebnisse einer vergleichenden prospektiven Verlaufsstudie über 2 Jahre. Nervenarzt 64:440–450
Lehtinen V, Aaltonen J, Koffert T et al (2000) Two-year outcome in first episode psychosis treated according to an integrated model. Is immediate neuroleptisation always needed? European Psychiatry 15:312–320
Bola JR, Lehtinen K, Cullberg J, Ciompi L (2009) Psychosocial treatment, antipsychotic postponement, and low-dose medication strategies in first-episode psychosis: A review of the literature. Psychosis 1(1):4–18
Bola JR (2006) Medication-free research in early episode schizophrenia: evidence of long-term harm? Schizophr Bull 32:288–296

[ 34 ] McEvoy JP, Hogarty GE, Steingard S (1991) Optimal Dose of Neuroleptic in Acute Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 48:739–745
Davis JM, Chen N (2004): Dose response and dose equivalence of antipsychotics. J Clin
Psychopharmacol 24(2):192–208
Waraich PS, Adams CE, Roque M, Hamill KM, Marti J (2002) Haloperidol dose for the acute phase of schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2002;(3):CD001951

[ 35 ] Schooler N, Rabinowitz J, Davidson M, Emsley R, Harvey PD, Kopala L, McGorry PD, Van Hove I, Eerdekens M, Swyzen W, De Smedt G; Early Psychosis Global Working Group (2005) Risperidone and haloperidol in first-episode psychosis: a long-term randomized trial. Am J Psychiatry 162(5):947–953
Oosthuizen P, Emsley RA, Turner J, Keyter N (2001) Determining the optimal dose of haloperidol in first-episode psychosis. J Psychopharmacol 15(4):251–255
Oosthuizen P, Emsley R, Jadri Turner H, Keyter N (2004) A randomized, controlled comparison of the efficacy and tolerability of low and high doses of haloperidol in the treatment of first-episode psychosis. Int J Neuropsychopharmacol 7(2):125–131
Lehtinen V, Aaltonen J, Koffert T et al (2000) Two-year outcome in first episode psychosis treated according to an integrated model. Is immediate neuroleptisation always needed? European Psychiatry 15:312–320
Cullberg J, Levander S, Holmqvist R, Mattsson M, Wieselgren IM (2002) One-year outcome in first episode psychosis patients in the Swedish Parachute project. Acta Psychiatr Scand 106(4):276–285
McGorry PD, Edwards J, Mihalopoulos C, Harrigan SM, Jackson HJ (1996) EPPIC: An Evolving System of Early Detection and Optimal Management. Schizophr Bull 22:305–326

[ 36 ] Royal College of Psychiatrists (2006) Consensus statement on high-dose antipsychotic medication.
Council Report CR138, London. www.rcpsych.ac.uk/files/pdfversion/CR138.pdf

[ 37 ] Carpenter WT Jr, Buchanan RW, Kirkpatrick B, Breier AF (1999) Diazepam treatment of early signs of exacerbation in schizophrenia. Am J Psychiatry 156:299–303

[ 38 ] Correll CU, Rummel-Kluge C, Corves C, Kane JM, Leucht S (2009) Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Bull 35(2):443–457
Barnes TR, Paton C (2011) Antipsychotic polypharmacy in schizophrenia: benefits and risks. CNS Drugs 25(5):383–399

[ 39 ] Gallego JA, Nielsen J, de Hert M, Kane JM, Correll CU (2012) Safety and tolerability of antipsychotic polypharmacy. Expert Opin Drug Saf 11(4):527–542

[ 40 ] Ng F, Mammen KO, Wilting I et al (2009) The International Society for Bipolar Disorders (ISDB) consensus guidelines for the safety monitoring of bipolar treatments. Bipolar Disorders 11:559–595

[ 41 ] Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Casey DE, Davis JM, Kane JM, Lieberman JA, Schooler NR et al (2004) Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 161(8):1334–1349

[ 42 ] Brief vom 14.4.2008 von Prof. Dr. Klaus Lieb an alle Pharmahersteller und Pharmavertreter, die mit der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Mainz Kontakt haben. “Umgang mit pharmazeutischen Herstellern in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Mainz”, in: MEZIS, Nachrichten 2/2008 (www.mezis.de)

[ 43 ] House of Commons Health Committee (2005) The influence of the pharmaceutical industry – Fourth Report of Session 2004–05

www.lindalliance.org/pdfs/HofCHealthCommittee.pdf

[ 44 ] Rosenheck RA (2005) The growth of psychopharmacology in the 1990s: Evidence-based practice or irrational exuberance. Int J Law Psych 28:467–483

[ 45 ] Heres S, Davis J, Maino K, Jetzinger E, Kissling W, Leucht S (2006) Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiatry 163(2):185–194

[ 46 ] Hugenholtz GW, Heerdink ER, Stolker JJ, Meijer WE, Egberts AC, Nolen WA (2006) Haloperidol dose when used as active comparator in randomized controlled trials with atypical antipsychotics in schizophrenia: comparison with officially recommended doses. J Clin Psychiatry 67(6):897–903

[ 47 ] Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA et al (2005) Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 353(12):1209–1223

[ 48 ] Jones PB, Barnes TR, Davies L, Dunn G, Lloyd H, Hayhurst KP, Murray RM, Markwick A, Lewis SW (2006) Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry 63(10):1079–1087
Rosenheck RA, Perlick D, Bingham S, Liu-Mares, Collins J, Warren S et al. for the Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on the Cost-Effectiveness of Olanzapine (2003) Effectiveness and costof olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia. JAMA 290:2693–2702

[ 49 ] Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT (2008) Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 5(2):e45
Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R (2008) Selective publication of
antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 358(3):252–260
Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, Dimidjian S, Amsterdam JD, Shelton RC, Fawcett J (2010) Antidepressant drug effects and depression severity: a patient-level meta-analysis. JAMA. 303(1):47–53

[ 50 ] Chan AW, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG (2004) Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA 291(20):2457–2465

[ 51 ] Pressemitteilung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
vom 10.6.2009: “Pfizer hält Studien unter Verschluss”

[ 52 ] Davidoff F, DeAngelis CD, Drazen JM, Nicholls MG, Hoey J, Hojgaard L et al. International committee of medical journal editors (2001) Sponsorship, authorship and accountability. JAMA 286:1232–1234

[ 53 ] Kaiser T, Ewers A, Waltering A, Beckwermert C, Jennen PT, Sawicki PT (2004) Sind die Aussagen medizinischer Werbesprospekte korrekt? Arznei-Telegramm 35(2):21–22

[ 54 ] Gutachten des Sachverständigenrats zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen 2005

[ 55 ] Batty D et al (2008) Drug companies must reveal more data after Seroxat results withheld. The Guardian, 6 March 2008

[ 56 ] Hegarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M et al (1994) One hundred years of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry 151:1409–1416

[ 57 ] Harding CM, Zubin J, Strauss JS (1987) Chronicity in schizophrenia: fact, partial fact, or artifact? Hosp Community Psychiatry 38(5):477–486
Harding CM, Zubin J, Strauss JS (1992) Chronicity in schizophrenia: revisited. Br J Psychiatry Suppl. (18):27–37

[ 58 ] Menezes NM, Arenovich T, Zipursky RB (2006) A systematic review of longitudinal outcome studies of first-episode psychosis. Psychol Med 36(10):1349–1362

[ 59 ] Harding CM, Brooks GW, Ashikaga T, Strauss JS, Breier A (1987) The Vermont longitudinal study of persons with severe mental illness, II: Long-term outcome of subjects who retrospectively met DSM-III criteria for schizophrenia. Am J Psychiatry 144(6):727–735

[ 60 ] Foley DL, Morley KI (2011) Systematic review of early cardiometabolic outcomes of the first treated episode of psychosis. Arch Gen Psychiatry 68(6):609–616

[ 61 ] Lancet, editorjial (2011)377:611

[ 62 ] Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka, T, Niskanen, L et al (2009) 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 374(9690):620–627

[ 63 ] De Hert M, Correll UC, Cohen D (2010) Do antipsychotic medications reduce or increase mortality in schizophrenia? A critical appraisal of the FIN-11 study. Schizophr Res 117:68–74

[ 64 ] Hoang U, Stewart R, Goldacre MJ (2011) Mortality after hospital discharge for people with schizophrenia or bipolar disorder: retrospective study of linked English hospital episode statistics, 1999–2006. BMJ 343:d5422

[ 65 ] Studija o atrofiji frontalnog dijela mozga pod utjecajem atipičnih neuroleptika ( CCT)
Madsen AL, Keidling N, Karle A, Esbjerg S, Hemmingsen R (1998) Neuroleptics in progressive structural brain abnormalities in psychiatric illness. Lancet 352(9130):784–785

Studije o smanjenju frontalne sive tvari u ovisnosti o dozi, bez podataka o razlici između tipičnih i atipičnih neuroleptika
Gur RE, Cowell P, Turetsky BI, Gallacher F, Cannon T, Bilker W, Gur RC (1998) A follow-up magnetic resonance imaging study of schizophrenia. Relationship of neuroanatomical changes to clinical and neurobehavioral measures. Arch Gen Psychiatry 55(2):145–152
Ho B-C, Andreasen NC, Dawson JD, Wassink TH (2007) Association between brain-derived neurotrophic factor Val66Met gene polymorphism and progressive brain volume changes in schizophrenia. Am J Psychiatry 164(12):1890–1899

Studije o smanjenju frontalne sive tvari: tipični > atipični
Lieberman JA, Tollefson GD, Charles C, Zipursky R, Sharma T, Kahn RS, Keefe RS, Green AI, Gur RE, McEvoy J, Perkins D, Hamer RM, Gu H, Tohen M & HGDH Study Group (2005) Antipsychotic drug effects on brain morphology in first-episode psychosis. Arch Gen Psychiatry 62(4):361–370
Van Haren NE, Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Cahn W, Mandl RC, Collins DL, Evans AC, Kahn RS (2007) Focal gray matter changes in schizophrenia across the course of the illness: a 5-year follow-up study. Neuropsychopharmacology 32(10):2057–2066

Studije o smanjenju frontalne sive tvari: tipični ≈ atipični
Dazzan P, Morgan KD, Orr K, Hutchinson G, Chitnis X, Suckling J, Fearon P, McGuire PK, Mallett RM, Jones PB, Leff J, Murray RM (2005) Different effects of typical and atypical antipsychotics on grey matter in first episode psychosis: the AESOP study. Neuropsychopharmacology 30(4):765–774
Cahn W, Hulshoff Pol HE, Lems EB, van Haren NE, Schnack HG, van der Linden JA, Schothorst PF, van Engeland H, Kahn RS (2002) Brain volume changes in first-episode schizophrenia: a 1-year follow-upstudy. Arch Gen Psychiatry 59(11):1002–1010
Ho B-C, Andreasen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V (2011) Long-term antipsychotic treatment and brain volumes: a longitudinal study of first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 68(2):128–137
Studije o smanjenju sive tvari poslije 1 god.
Thompson PM, Bartzokis G, Hayashi KM, Klunder AD, Lu PH, Edwards N et al (2009) Time-Lapse Mapping of Cortical Changes in Schizophrenia with Different Treatments. Cerebral Cortex 19(5):1107–1123
Studije bez dokazanog smanjenja sive tvari
Nakamura M, Salisbury DF, Hirayasu Y, Bouix S, Pohl KM, Yoshida T, Koo MS, Shenton ME, McCarley RW (2007) Neocortical gray matter volume in first-episode schizophrenia and first-episode affective psychosis: a cross-sectional and longitudinal MRI study. Biol Psychiatry 62(7):773–783
Ho BC, Andreasen NC, Nopoulos P, Arndt S, Magnotta V, Flaum M (2003) Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome: a longitudinal magnetic resonance imaging study early in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 60(6):585–594

[ 66 ] Ho B-C, Andreasen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V (2011) Long-term antipsychotic treatment and brain volumes: a longitudinal study of first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 68(2):128–137

[ 67 ] Howes OD, Kapur S (2009) The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III – The Final Common Pathway. Schizophr Bull 35:549–562

[ 68 ] Silvestri S, Seeman MV, Negrete JC, Houle S, Shammi CM, Remington GJ, Kapur S, Zipursky RB, Wilson AA, Christensen BK, Seeman P (2000) Increased dopamine D2 receptor binding after long-term treatment with antipsychotics in humans: a clinical PET study. Psychopharmacology (Berl) 152(2):174–180
Schröder J, Silvestri S, Bubeck B, Karr M, Demisch S, Scherrer S, Geider FJ, Sauer H (1998) D2 dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizophrenia: a follow-up study with 123I-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-naïve state and after neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 43(9):660–665

[ 69 ] Seeman P, Schwarz J, Chen JF, Szechtman H, Perreault M, McKnight GS, Roder JC, Quirion R, Boksa P, Srivastava LK, Yanai K, Weinshenker D, Sumiyoshi T (2006) Psychosis pathways converge via D2high dopamine receptors. Synapse 60(4):319–346

[ 70 ] Howes OD, Kapur S (2009) The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III – The Final Common Pathway. Schizophr Bull 35:549–562

[ 71 ] Baldessarini RJ, Viguera AC (1995) Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry52(3):189–192
Gilbert PL, Harris MJ, McAdams LA, Jeste DV (1995) Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. A review of the literature. Arch Gen Psychiatry 52(3):173–188
Viguera AC, Baldessarini RJ, Hegarty JD, van Kammen DP, Tohen M (1997) Clinical risk following abrupt and gradual withdrawal of maintenance neuroleptic treatment. Arch Gen Psychiatry 54(1):49–55

[ 72 ] Leucht S, Tardy M, Komossa K et al (2012) Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet 379:2063–2071

[ 73 ] Melchinger, H (2008) Umsteuerung dringend geboten. Deutsches Ärzteblatt 105(46) vom 14.11.2008.

Prijevod: Dada Lerotić / Lica duše